Органический дайджест 135
29.08.2009
В сегодняшнем выпуске дайджеста: новые производные аминопропанола и оксазинана могут обладать противомалярийной активностью; получение халконов с помощью растирания реагентов; простой способ конверсии пиперидинов в 1,3-аминоспирты; новая стратегия синтеза циклопамина и полный синтез и пересмотр строения TMG-хитотриомицин.
Ежегодно в мире регистрируется около 300-500 миллионов случаев заболевания малярией; смертность от малярии составляет около двух миллионов случаев в год (в основном заболевание и связанная с ним смертность регистрируется в развивающихся странах).
Многие годы обычный способ лечения малярии заключался в назначении больному хинолинового производного – хлорохина (chloroquine) (1). Однако, возбудитель малярии Plasmodium falciparum мутируeт, формируя хлорохин-устойчивые штаммы, что заставляет исследователей разрабатывать новые альтернативные противомалярийные препараты. Недавно было установлено, что 1-аминопропан-2-олы могут обладать противомалярийной активностью по отношению как хлорохин-чувствительным, так и к хлорохин-резистентным штаммам паразита.
Рисунок из J. Med. Chem. 2009, 52, 405
Эти наблюдения позволили Де Кимпе (N. De Kimpe) из Университета Гента (Бельгия) получить более структурно сложные аминопропанолы. В ходе исследования также были разработаны методы образования производных оксазинана, позволяющие ввести конформационное напряжение в синтезируемое соединение [1].
Предложенный автором метод синтеза начинается с циклизации арилиминов (2) алкоксиацетилхлоридами, приводящей к образованию азетидин-2-оновых интермедиатов (3), затем проводили восстановительное раскрытие цикла с образованием целевого 3-амин-3-арилпропан-1-олов (4). Обработка 4 водным раствором формальдегида позволяет получить новые цис-5-алкокси-4-арил-1,3-оксазинаны (5).
Авторы провели изучение цитотоксичности для семи наиболее обещающих кандидатов в лекарства, было обнаружено, что несколько представителей соединений класса 4 могут выступать в роли противомалярийных препаратов.
Халконы (1,3-диарил-1-пропен-3-оны) представляют важный класс соединений, которые можно выдеить из природных источников. Халконы обладают противобактериальными, противогрибковыми, противораковыми, противовоспалительными свойствами и рядом других биологических свойств.
Халконы обычно получают с помощью реакции ароматического альдегида с ацетофенона в присутствии водного раствора NaOH (реакция Кляйзена-Шмидта). В различных версиях этого метода используются хлорированные растворители, пиперидин, BF3∙Et2O или Al2O3, микроволновое излучение, но, независимо от варианта, для завершения реакции требуется длительное время, получение халконов протекает с большим количеством побочных реакций.
Рисунок из Synth. Commun. 2009, 39, 2789
Ратеб (N.M. Rateb) и Зохди (H.F. Zohdi) из Университета Каира разработали новый протокол для безрастворной реакции Кляйзена-Шмидта: реагенты перетирают с NaOH в ступке в течение нескольких минут при комнатной температуре. Промывка холодной водой и фильтрование под вакуумом позволяет удалить избыток основания, после чего продукт перекристаллизовывают из подходящего растворителя [2].
Образование халконов проходит в течение 3 – 15 минут, выходы лежат в пределах 70 – 96%. Новый метод соответствует принципам «зеленой химии» – для него не требуется нагревание или микроволновое облучение, органические растворители необходимы лишь на стадии перекристаллизации.
МакКолл (W.S. McCall) и Коминс (D. L. Comins) из Университета Северной Каролины предлагают синтетическую стратегию, основанную на том, что заместитель пиперидина в положении C-2 активирует региоселективный разрыв цикла. Наиболее обещающим является метод введения группы Me3SiCH2 в положении C-2, как это продемонстрировано на иллюстрации [3].
Рисунок из Org. Lett. 2009, 11, 2940
Авторы увеличили функциональные способности вещества 4 за счет использования его терминальной олефиновой группы. Кросс-метатезис с метилакрилатом по Граббсу позволяет увеличить терминальную цепь на один атом углерода и ввести в хиральное соединение полезную терминальную сложноэфирную группу.
В 1957 пастухи из Айдахо выяснили, что если беременные овцы поедают лилии вида Veratrum californicum, их ягнята рождаются с одним глазом в центре лба подобно циклопам. Было установлено, что причина мутаций заключалась в алкалоиде циклопамине (cyclopamine). Циклопамин оказался эффективным кандидатом для терапии рака и в настоящее время проходит клинические испытания.
Рисунок из Angew., Chem. Int. Ed., 2009, doi: 10.1002/anie.200902520
Исследователи из Университетов Лейпцига и Фессалоники разработали новый синтетический метод получения циклопамина. Исследователи, которых возглавлял Атанассиос Гианисс (Athanassios Giannis), уверены, что результаты их исследования могут способствовать нашему пониманию соотношения структура-свойство циклопамина и разработать аналоги циклопамина с настраиваемой биологической активностью [4].
До настоящего времени не существовало эффективного метода синтеза циклопамина. Исследователи из Германии и Греции разработали 20-стадийный метод синтеза, исходя из природного стероидного гормона, дегидроэпиандростерона (dehydroepiandrosterone). В синтетической цепочке используются биомиметические и диастереоселективные превращения. Общий выход циклопамина составляет 1 %, что является хорошим результатом для такого сложного синтеза.
Незначительные изменения в строении реагентов могут быть использованы для синтеза аналогов циклопамина, не существующих в природе. Исследователи планируют изучить биологическую активность аналогов природного продукта и подстроить их активность для разработки новых противоопухолевых препаратов.
Бяо Ю (Biao Yu) из Института Органической Химии Шанхая с помощью полного синтеза установил, что TMG-хитриомицин (TMG-chitotriomycin), мощный и селективный ингибитор β-N-ацетилглюкозаминидазы, обладающий уникальным N,N,N-триметил-d-глюкозаминовым остатком (TMG), является TMG-β-(1→4)-хитотриоза, а не α-аномер, как полагалось ранее [5].
Рисунок из J. Am. Chem. Soc., 2009, DOI: 10.1021/ja9055245
Для полного синтеза был разработан подход, в соответствии с которым стерически требовательные (1→4)-гликозидные связи эффективно получают с помощью катализируемого Au(I) процесса гликозидирования, в котором донором гликозидных остатков были гликозил-о-гексинилбензоаты.
Источники: [1] J. Med. Chem. 2009, 52, 405; [2] Synth. Commun. 2009, 39, 2789; [3] Org. Lett. 2009, 11, 2940; [4] Angew., Chem. Int. Ed., 2009, doi: 10.1002/anie.200902520; [5] J. Am. Chem. Soc., Article, 2009, DOI: 10.1021/ja9055245
